45 proyecto AECC

ALTERACIONES MOLECULARES RELACIONADAS CON LA PROGRESIÓN TUMORAL EN EL CÁNCER DE ENDOMETRIO

Proyecto dirigido por: 

Dr. Jaume Reventos, Dr. Xavier Matias Guiu, Dr. Jaime Prat, Dr. Gema Moreno, Dr. Miguel Abal, Dr. Antonio Gil Moreno, Dr. Javier González Tallada y Dr. Rafael López-López

 ¿Qué aplicación tienen nuestros resultados?

El proyecto científico expuesto para el que se solicita la ayuda de la AECC tiene una importante relevancia socio-sanitaria, dado que el cáncer de endometrio es la cuarta neoplasia más frecuente en las mujeres. Supone el 13% de los cánceres en mujeres con una incidencia en España de 7-13/100.000 mujeres y año. El cáncer de endometrio presenta una mortalidad del 30% de los casos diagnosticados, calculándose una tasa de mortalidad de aproximadamente 3/100.000 mujeres y año. Las líneas de investigación de este proyecto científico están orientadas hacia la aplicabilidad de los resultados en el campo de la biomedicina, en particular hacia el desarrollo de métodos que ayuden o faciliten el diagnóstico, pronóstico y tratamiento del CE.

Es nuestro interés y línea de actuación demostrada a lo largo de varios años, el desarrollar nuevas patentes de los productos o secuencias génicas y/o mecanismos de acción nuevos que se identifiquen y/o caractericen en el presente y demás proyectos del grupo, así como de los usos diagnósticos tanto de éstos como de otros genes que, aunque ya conocidos, su uso en el diagnóstico del cáncer de endometrio no esté todavía demostrado. Por tanto, la posibilidad de transferencia de los resultados a la práctica clínica es una prioridad para el grupo de investigación. Asimismo, contemplamos la vinculación de empresas farmacéuticas al desarrollo de los proyectos de I+D+i del grupo. Algunas de éstas ya han mostrado su interés en los posibles resultados a lo largo de los años de colaboración conjunta entre los distintos grupos. En algunos casos concretos, alguna empresa ha colaborado ya con el grupo obteniéndose resultados conjuntos muy notables, y habiéndose presentado también ya, algunas patentes de uso diagnóstico (ver los CVs de los Jefes de Grupo).

El estudio de los mecanismos moleculares involucrados en la invasión miometrial y metástasis puede permitir obtener información relevante para el ámbito clínico. De hecho, alguno de los marcadores identificados en este proyecto podría ser utilizado en la rutina diagnóstica con el fin de predecir la evolución/progresión del tumor, dado que hasta el momento se desconocen en gran medida los marcadores moleculares implicados en tales procesos. Es bien conocido que la invasión miometrial es la que determina la diseminación sistémica del tumor, que, en la medida que circunscrito a la primera porción del miometrio, es curable en su totalidad.

Asimismo, el abordaje in vitro del proyecto, en el que se pretende estudiar genes o rutas moleculares relacionados con la invasión y metástasis, podría suponer un avance en el conocimiento de los mecanismos de acción de los mismos, siendo estos resultados aplicables en clínica. Dicho abordaje, podría dar la información necesaria para el desarrollo de nuevas dianas terapéuticas.

El conocimiento de los perfiles de expresión de genes importantes en el proceso de la Transición Epitelio-Mesénquima, su impacto pronóstico y correlación con alteraciones moleculares y datos clinicopatológicos implicados en el desarrollo y progresión del cáncer de endometrio nos permitirá conocer mejor la génesis de este tumor y establecer nuevos factores pronósticos. El conocimiento de las cascadas señalización que participan en la Transición Epitelio-Mesénquima nos ayudará a desarrollar nuevas dianas terapéuticas.

Finalmente, la evaluación de fármacos contra dianas moleculares implicadas en la tumorigénesis endometrial o los procesos de invasión y metástasis puede tener un gran impacto en el manejo de las pacientes con cáncer de endometrio con pronóstico adverso; es decir, las que se presentan con diseminación a distancia, o aquellas en las que el tumor recidiva tras el tratamiento quirúrgico y radioterápico. La caracterización de las vías de señalización involucradas en adaptación a la hipoxia y supervivencia de células madre neoplásicas y la valoración de su impacto en la resistencia a la radioterapia permitirán proponer estrategias para contrarrestar la resistencia a la radioterapia del cáncer de endometrio.

En resumen, la coordinación entre los cinco equipos va a permitir integrar una investigación muy relevante en cuanto a las bases moleculares del carcinoma de endometrio en España. Esta, a su vez, constituirá la antesala de un sistema de investigación y diagnóstico coordinado para todo el país en este campo. De esta manera, el objetivo fundamental del proyecto propuesto por el grupo estable es mejorar el diagnóstico y tratamiento del carcinoma de endometrio de manera que haya una aproximación real hacia el objetivo de conseguir un 100% de curación.

¿Cual es el contexto de nuestra investigación?

El cáncer de endometrio es el tumor maligno más frecuente del tracto genital femenino en los países desarrollados. Su incidencia anual es de aproximadamente 10-20 casos por cada 100.000 mujeres y el riesgo de desarrollarlo a lo largo de la vida del 2%-3%. Aproximadamente el 75% de los cánceres de endometrio se diagnostican pronto cuando el tumor se encuentra aun dentro del útero y en estos casos, el pronóstico es bueno porque la cirugía es curativa. Cuando el tumor se diagnostica en estadios avanzados y está diseminado, o bien cuando recidiva después del tratamiento, el pronóstico empeora considerablemente.

La Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia (FIGO) clasifica el carcinoma de endometrio en cuatro grupos. En los tumores limitados al útero (estadio I), el pronóstico varía notablemente dependiendo de tres parámetros: 1) tipo histológico; 2) grado histológico; y 3) profundidad de la invasión miometrial. En particular, la invasión miometrial se correlaciona con el riesgo de extensión extrauterina y de metástasis a los ganglios linfáticos pélvicos y para-aórticos y constituye un factor pronóstico independiente. En las pacientes que presentan más de un 50% de invasión miometrial, la supervivencia a los 5 años disminuye desde el 95% al 75%. Estas pacientes representan un grupo con alto riesgo de recidiva y requieren la administración de radioterapia después de la cirugía. Por tanto, la presencia de invasión miometrial determina el tipo de tratamiento. Las pacientes en estadio intermedios (estadio II) son tratadas con radioterapia después de la cirugía y presentan tasas de supervivencia a los 5 años entre el 67% y el 76%. En cambio, la supervivencia a los cinco años de las pacientes con tumores de alto grado en estadios avanzados (estadios III y IV) es solo del 26%. Estas pacientes se tratan con quimioterapia (platino y taxanos) y aunque la respuesta inicial es (75%), la tasa de recidivas es elevada debido a la aparición de quimioresistencias.

¿Cómo pretendemos abordar el problema?

Los avances en el conocimiento de los mecanismos patogenéticos moleculares del CE han permitido clasificar los tumores de endometrio en dos subtipos según la presencia o ausencia de ciertas alteraciones genéticas y ha permitido el desarrollo de nuevos tratamientos dirigidos contra alteraciones moleculares específicas, para las que ya existen algunos ensayos clínicos. Por ello, creemos que el estudio de las alteraciones moleculares relacionadas con la progresión tumoral y la radio y quimioresistencia en el CE permitirá el diseño de nuevos fármacos dirigidos a mejorar la supervivencia de las pacientes que no pueden curarse con la cirugía (aproximadamente el 30% del total).

En este proyecto participan cinco grupos de investigación (cuatro consolidados, uno emergente) y tres grupos clínicos que llevan varios años colaborando entre sí para dilucidar las alteraciones moleculares del CE, tanto las que ocurren en las fases iniciales de la de transformación neoplásica, como las responsables de la progresión y diseminación tumoral.

Así, los objetivos concretos que nos planteamos en este proyecto son:

  1. La identificación de alteraciones genéticas y epigenéticas con objeto de identificar marcadores moleculares de valor diagnóstico/pronóstico y de diseñar nuevas terapias dirigidas.
  2. La identificación de los mecanismos moleculares que intervienen en la invasión miometrial y en las metástasis con objeto de entender y diseñar nuevos fármacos dirigidos a interrumpir ambos procesos.
  3. La identificación de los mecanismos de quimio y radio resistencia con el objetivo de diseñar nuevos fármacos dirigidos a evitar las recidivas post-tratamiento.
  4. Valorar el efecto de fármacos diseñados contra dianas moleculares conocidas, o bien identificadas en este proyecto, utilizando el modelo de trasplante ortotópico de CE del cual disponemos.

Proyecto patrocinado por:
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